El par biomagnético cadera-cadera (Chlamydia pneumoniae) Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular Chlamydia pneumoniae. ¿Causa o efecto de la enfermedad arteriosclerótica? Dra. Ana Lilia García Pérez1 Resumen En la literatura consultada observamos que la Chlamydia pneumoniae es una bacteria gramnegativa con vida intracelular obligada, que causa procesos respiratorios en el hombre. Su distribución es mundial. En 1989 quedó definida como otra especie del género Chlamydia. Los estudios seroepidemiológicos han mostrado una asociación entre Chlamydia pneumoniae y ateroesclerosis y el riesgo del infarto agudo del miocardio. Por estudios de laboratorio se han descubierto Chlamydias en las lesiones arterioescleróticas del infarto y en las arterias femorales y poplíteas. Un estudio ha tenido éxito cultivando la Chlamydia pneumoniae e indica la presencia viable del organismo. En estudios histopatológicos no sólo se pone de manifiesto la presencia de Chlamydia pneumoniae en tejido patógeno, sino que además no se encuentra en tejido aparentemente sano. En estudios experimentales se ha demostrado la habilidad que tiene la Chlamydia pneumoniae para sobrevivir en las células de la pared de los vasos animales y humanos. Con ensayos clínicos humanos controlados menores, se aleatorizaron pacientes con enfermedad isquémica del corazón tratados con antibióticos (macrólidos) y un grupo placebo. Los enfermos tratados con antibióticos, tuvieron una evolución clínica y serológica claramente más satisfactoria que los grupos tratados con placebo y estadísticamente significativa. DeCS: CHLAMYDIA PNEUMONIAE/patogenicidad; ARTERIOSCLEROSIS/complicaciones. Con frecuencia se constata la presencia simultánea de procesos patológicos y elementos etiológicos bacterianos. No siempre podemos decir, inicialmente al menos, quién va delante y quién va detrás en la cadena fisiopatológica de la enfermedad. Nos encontramos ante un típico ejemplo de ello. La Chlamydia pneumoniae ha despertado en fecha reciente un enorme interés al aparecer algunas publicaciones que asocian su presencia a la arterioesclerosis, es por ello que realizamos esta revisión bibliográfica sobre los aspectos más novedosos, dentro de los cuales se focalizaron: Bases microbiológicas. Biología de las Chlamydias. Relación de las Chlamydias con la arteriosclerosis. Recuento histórico. Enfoque actual. Pruebas de laboratorio. Estudios histopatológicos. Modelos animales y humanos. Bases microbiológicas Chlamydia pneumoniae es una bacteria en forma de cocobacilo, gramnegativo aerobio, de vida intracelular obligada, vive en las células eucariotas vivas dado su ausencia de sistema regulador de ATP. No pueden fosforilar ni descomponer glucosa, por tanto no sintetizan compuestos de alta energía (ATP y el GTP), que son imprescindibles para las funciones metabólicas respiratorias. Pese a su parasitismo intracelular obligado se le considera una bacteria y no un virus, por presentar estructuras como: pared celular, coexistencia de ADN y ARN, membrana citoplasmática externa e interna y la capacidad de sintetizar diversas sustancias como: ácido murámico, ácido diaminopimélico. D-alanina o ácido fólico, de ahí que haya abandonado su calificación como virus. Parásito del hombre y de los animales, produce infecciones crónicas y persistentes. El orden Chlamydiales incluye una sola familia, Chlamydiaceae, y un género, Chlamydia, que comprenden tres especie Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis y Chlamydia pneumoniae. El principal reservorio de Chlamydia psittaci lo constituyen los animales y el hombre; se infecta cuando entre en contacto con estos. Chlamydia trachomatis y Chlamydia pneumoniae tienen como único huésped conocido al hombre. Las cepas pertenecientes a la especie Chlamydia trachomatis se clasifican en varios serotipos. Las cepas de Chlamydia psittaci incluye un solo serotipo y se han subdividido en dos grupos según su aislamiento en aves o mamíferos. En cuanto a Chlamydia pneumoniae (antigua cepa TWAR), sólo se conocen cepas aisladas en humanos y se encuentra generalmente más próximas a Chlamydia psittaci que a tracomatis.1 Biología de las Chlamydias Las Chlamydias han desarrollado un complejo ciclo vital que es considerado como único dentro del mundo microbiano. Es un proceso bifásico, pues la bacteria pasa por dos formas con apariencia y función distinta el cuerpo elemental (CE) o fenotipo de resistencia y diseminación, muy bien adaptado a la vida extracelular y, por ello, con capacidad infectante, pero metabólicamente inactivo; el cuerpo reticular (CR) o inicial, mucho más frágil que el anterior, para vivir en el exterior, aunque capaz de resistir el ataque enzimático y de replicarse en el interior de la célula (Fig.). Fig. Ciclo biológico de las Chlamydias. ¿Cómo la Chlamydia pneumoniae se relaciona con la arteriosclerosis? Las evidencias de la relación entre la arterioesclerosis y la Chlamydia pneumoniae se inician tras un estudio finlandés realizado por Saikku y otros,2 en el que se encontró que existía una evidencia serológica de una asociación entre la nueva especie de Chlamydia (cepa TWAR) y la enfermedad coronaria crónica y el IAM (infarto agudo del miocardio). Mediante una prueba de inmunofluorescencia específica de especie, se vio que el 68 % de los enfermos con infarto y el 30 % de los cardiópatas crónicos tienen anticuerpos IgG e IgA frente a Chlamydia pneumoniae, mientras que sólo aparecían en el 17 % de las personas incluidas en el control; lo anterior sugería la existencia de una infección crónica por Chlamydia en los enfermos cardíacos, pero además se propuso que la reactivación de una infección crónica por Chlamydia pneumoniae podría relacionarse en el accidente cardíaco agudo, en función de la seroconversión frente a un lipopolisacárido (LPS) bacteriano en el 70 % de los pacientes con infarto. Infecciones por Chlamydia pneumoniae. Desarrollo histórico El primer aislamiento de Chlamydia pneumoniae fue una de sus cepas y de forma casual la TW-183 en 1965, aunque en esta época se pensó que se trataba de Chlamydia trachomatis. Posteriormente, el análisis seroepidemiológico de un brote de neumonía de áreas rurales de Finlandia, sugería que el microorganismo causante era TW-183. En el año 1983, Grayston durante su estudio en jóvenes con infección respiratoria en la Universidad de Washington (Seatle) recuperó una bacteria similar a las anteriores del aparato respiratorio del enfermo (cepa AR-39) y en 1986, este equipo de epidemiología de la Escuela de Salud Pública de Seatle obtuvieron en 13 adultos jóvenes con infección respiratoria aguda, una bacteria que pensaron se trataba de una cepa de Chlamydia psittaci.3 El hecho capital fue que en esta década aumentó el número de neumonías diagnosticadas como psitacosis y, en contraste, sólo el 20 % de los afectados reconoció haber tenido contacto con aves, y esto suscitó sospechas. Tras un exhaustivo estudio, y en clara referencia a los primeros aislamientos TW-183 y AR-39, acuñaron el nombre de agente TWAR para designarla. Tres años después quedó definida como otra especie de género Chlamydia, en función de sus características inmunológicas, la estructura de su ADN y su morfología, esta especie era distinta a las Chlamydia trachomatis y Chlamydia psittaci, sería denominada como Chlamydia pneumoniae. La Chlamydia pneumoniae se trasmite de persona a persona por los núcleos gotulares al estornudar o toser. No existe reservorio animal conocido. Los estudios serológicos demuestran que se trata de una infección común cosmopolita, que casi siempre es asintomática o tan leve que no se diagnostica. Así, el 30 % de los niños de 12 a 15 años tienen anticuerpos. En los adultos, la frecuencia oscila entre el 60 %, según los países. Se puede presentar en forma epidémica o endémica. Las epidemias ocurren en todas las estaciones del año, durante unos 6 meses y afectan al 60 a 80 % de la población.4 Al parecer las epidemias predominan en personas jóvenes, en particular en comunidades cerradas. Las manifestaciones clínicas de las infecciones por Chlamydia pneumoniae varían desde las formas asintomáticas hasta las graves que ponen en peligro la vida.5 Por lo tanto, la infección por Chlamydia pneumoniae debe ser evento frecuente, y se sitúa en algunos estudios en los primeros lugares como agente causal de neumonías de la comunidad. Otro dato de gran impacto ha sido reconocer que no todas las neumonías por este patógeno eran leves. Existen trabajos que dan cifras elevadas de enfermos por Chlamydia pneumoniae con requerimiento de hospitalización e incluso ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos. Aunque las infecciones respiratorias (de vías superiore faringitis, sinusitis, o inferiore bronquitis, neumonías) son las manifestaciones más habituales, también se han descrito endocarditis, miocarditis, pericarditis, rabdomiolisis, eritema nudoso, vasculitis, polineuritis de Guillain-Barré, meningitis, encefalitis y disfunción cerebelosa, e incluso, se ha sugerido una implicación de las estenosis valvulares cardíacas de origen no reumático. También se ha detectado su ARN y genes de la proteína mayor de la membrana externa en el tejido sinovial de pacientes con artritis reactiva.6 El hecho de que una determinada bacteria esté implicada en un proceso infeccioso no deja de estar dentro de la norma. El mayor desconcierto llegó cuando se comunicó la posible asociación de Chlamydia pneumoniae con enfermedades no infecciosas, con gran impacto social por su elevada prevalencia, su gravedad y la dificultad de su tratamiento. La relación con la arterioesclerosis y sus consecuencias (cardiopatías isquémicas crónicas, infarto del miocardio, valvulopatías periféricas, accidentes cerebrovasculares, o aneuris-mas) ha suscitado un incomprensible interés.7 Enfoque actual Saikku y otros publicaron en 1992, en The Annales of Internal Medicine, un trabajo capital en la construcción de esta nueva teoría patológica.8 Hasta ese momento muchos autores habían planteado que fuera la enfermedad cardíaca la que promoviera la infección por Chlamydia pneumoniae y no lo contrario. Para aclarar esta controversia se diseñó un estudio prospectivo (Helsinki Heart Study), y se descubrió que la infección crónica por Chlamydia pneumoniae podría ser el factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad crónica. Se le hacía serología a los pacientes (3 a 6 meses) antes del primer infarto del miocardio y se repetía durante el IMA. Como la serología se hacía meses antes del episodio isquémico y la valoración se hacía en ese momento, se eliminaba la posibilidad de que el IMA hubiera desencadenado la reactivación de una posible infección crónica. La estimación del riesgo relativo era alto para títulos elevados de IgA, presencia de inmunocomplejos y, sobre todo, ambas circunstancias. Así, los marcadores para Chlamydia pneumoniae eran un factor de riesgo independiente a los ya establecidos. A la vez tenía sinergismo con dos de ello la edad y el tabaquismo. (Afección pulmonar) En apoyo de estas, se halla el trabajo del grupo de Thom en Seatle.9 Estudiaron pacientes con diagnósticos angiográficos de coronariopatía (al menos un vaso y de más del 50 %) y encontraron un riesgo mayor en aquellos enfermos que tenían inmunocomplejos circulantes además de anticuerpos. La mayoría de los 18 estudios epidemiológicos publicados sobre anticuerpos frente a Chlamydia pneumoniae, hallaron estimación de riesgo relativo del doble o mayores. Todos estos estudios se realizaron en diversas poblaciones, con distintos métodos analíticos e incluso criterios diagnósticos, por lo que cabe pensar que el nivel de riesgo es muy variable, pero han sido 2 700 pacientes estudiados y con un alto grado de coherencia; por ello, se puede deducir que existe asociación real entre la Chlamydia pneumoniae y la enfermedad ateromatosa. Pruebas de laboratorio 1. Detección del microorganismo a) Microscopia electrónica Cuerpos de inclusión Presencia del m.o en la pared 2. Sus antígenos son detectados por pruebas serológicas Inmunocitoquímica (ITC) Inmunofluorescencia (IFI) ELISA Fijación de complemento (FC) Ag contra LPS 3. Detección del DNA Polimerasa chin reaction (PCR) 4. Cultivo Estudios histopatológicos En los estudios anteriormente referidos sólo se comprueba la coexistencia de enfermedad isquémica e infección por Chlamydia pneumoniae. Lo importante ha sido identificar al patógeno en tejido arterioesclerótico. La presencia de Chlamydia pneumoniae en los tejidos quedará definida por la detección de su ADN (mediante técnicas de amplificación PCR) y de los antígenos (método de inmunocitoquímica ITC). También son métodos de demostración: la identificación de cuerpos elementales mediante microscopia electrónica (ME) o por cultivo o aislamiento del microorganismo; estos dos últimos de extraordinaria dificultad y costo. El primer estudio publicado en relación con la implicación de la Chlamydia sobre la aterogénesis, se realizó sobre muestras coronarias de 36 autopsias. Se detectó la Chlamydia mediante ITC en el 41,6 %, y mediante PCR en el 43 % (sólo 30 muestras testificadas). Con microscopia electrónica se testearon 21 piezas de las que resultaron positivas para cuerpos elementales el 28 %.11 Sólo placas ateromatosas grasas de vasos coronarios de cadáveres, los mismos autores observaron que mediante ITC se detecta Chlamydia pneumoniae en el 15 % de las placas grasas y en el 35 % de las fibrosas. Este mismo grupo insiste en muestras de necropsias, pero en esta ocasión realizan las técnicas también sobre un grupo de arterias sanas, y se obtienen muestras de las arterias coronarias descendentes anteriores. De ella 8 tenían ateromatosis, 11 engrosamiento intimal y 31 fueron normales. Los resultados fueron los siguiente 6 positivos mediante ITC ó PCR de las placas de ateroma, 2 de los que tenían engrosamiento intimal, y ninguno de los normales. No sólo se pone de manifiesto la presencia de Chlamydia pneumoniae en tejido patógeno, sino que además no se encuentra en tejido aparentemente sano.12 Otro interesante estudio es el realizado sobre arterias coronarias de 12 corazones explantados de pacientes que se sometieron a transplantes cardíacos (10 por cardiopatías isquémicas y 2 por miocardiopatías). Los resultados obtenidos fueron: PCR positivo en 4 casos, ITC positivos en 4 casos, y microscopia electrónica positiva en 3 ocasiones e incluso, hubo un cultivo positivo; el único descrito en la literatura médica mundial hasta la fecha.13 Este trabajo pone de manifiesto, la discordancia entre los distintos métodos diagnósticos actuales. En el presente no es posible disponer de una prueba de absoluta confianza para detectar la presencia del patógeno en el tejido; es preciso apoyarse en distintos procedimientos para llegar a un diagnóstico aproximado. Otras de las lesiones con gran repercusión en la enfermedad ateromatosa es la hiperplasia intimal tras la manipulación de la arteria en los procedimientos reconstructivos. Así en el trabajo realizado sobre 23 placas coronarias primarias y 15 reestenosis, obtenidos mediante aterectomía percutánea, con aterótomo de Simpson, se detectó, mediante ITC, Chlamydia en el 45 % de las muestras, con PCR, en el 32 %, y con ambas técnicas en el 23 %. La serología fue positiva en 18 de 25 enfermos a IgG.14 Hasta este momento hemos referido estudios realizados en el campo de la cardiopatía isquémica, también se están realizando estudios en el campo de la patología vascular periférica. El grupo de Grayston aportó el primer estudio realizado en arteriopatías periféricas, concretamente en afección carotídea. Analizaron 5 placas de ateroma en las que la ICC fue positiva en todos (100 %), y la detección de ADN (PCR) fue positiva en 3 de 5. Estos resultados se contrastaron con muestras históricas de banco de placas carotídeas; 56 muestras, en las que la antigenemia fue positiva en 32 ocasiones.15 Otros estudios publicados sobre afección cerebrovascular aislan también Chlamydia pneumoniae en cifras tan variables como del 15 % al 71 %. En enfermedad vascular periférica no carotídea, también se ha investigado la implicación del patógeno. Así en un estudio se biopsiaron arterias femorales y poplíteas durante cirugía revascularizadora. Otros trabajos muestran presencia patológica en tejido ateromatoso periférico entre el 40 y el 67 %.16 Por último son de interés los estudios realizados sobre enfermedad aneurismática aórtica. En este campo existen divergencias muy notables entre los distintos grupos. En un estudio europeo, realizado sobre 32 muestras de tejido aneurismático aórtico, mediante PCR se detectó ADN de Chlamydia pneumoniae en el 44 % de los especímenes, sin embargo, mientras algunos muestran hasta un 100 % de detección mediante PCR, otros no lo encuentran en ningún caso.10 Estudios experimentales Para clarificar la implicación en la aterogénesis es imprescindible demostrar su habilidad para sobrevivir en las células de la pared de los vasos humanos. La Chlamydia pneumoniae puede infectar y multiplicarse en tres tipos de células integrantes de la pared vascular: las endoteliales, las musculares lisas y los macrófagos. En el ratón transgénico la inoculación respiratoria de Chlamydia pneumoniae puede inducir infección vascular, con diseminación hematógena a través de los macrófagos infectados.17 Los resultados obtenidos por Muhlestein18 son alentadores en el sentido de que en un modelo de conejos con arterioesclerosis, la inoculación intranasal de Chlamydia pneumoniae aceleraba el desarrollo de las lesiones arterioescleróticas. También observó que en el tratamiento los conejos con azitromacina retardaban la progresión de la enfermedad. En los ensayos clínicos humanos, si partimos de la hipótesis de que la arterioesclerosis es una forma peculiar de infección crónica por Chlamydia pneumoniae, se necesitan estudios que evalúen la evolución de la enfermedad isquémica de aquellos casos, con el tratamiento específico de una infección, es decir, los antimicrobianos. De hecho, existen dos trabajos con antibióticos de la familia de los macrólidos, de probada actividad y eficiencia frente a los microorganismos de vida intracelular, y en particular Chlamydia pneumoniae, en la cardiopatía isquémica. Gurfinkel ha presentado resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado, a doble ciegas, controlado y multicéntrico, en el que se valoraba la posible utilidad de roxitromicina en la prevención o reducción de los accidentes isquémicos cardíacos graves. Se incluyeron 202 enfermos evaluados con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q. Un grupo recibió roxitromicina dos veces por día por vía oral y el otro un placebo. Tras 6 meses siguientes se valoró la evolución clínica y la respuesta serológica. Los enfermos tratados con roxitromicina tuvieron una evolución clínica y serológica, claramente más satisfactoria que los grupos de placebo y estadísticamente significativa (p=0,032).19 Otro estudio prospectivo, diseñado por Gupte y otros,20 evalúan si la titulación de los anticuerpos frente a Chlamydia pneumoniae es marcador de la aparición de futuros eventos isquémicos cardíacos en supervivientes de un IAM, además de valorar dos efectos de otro antibiótico, la azitromicina o placebo cuando tenían títulos de IgG
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